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cAMP-abhängige Proteinkinasen

 

Die cAMP-abhängigen Proteinkinasen

Die cAMP-abhängigen Proteinkinasen, oft einfach Proteinkinase A oder PKA genannt, sind die am besten charakterisierten Proteinkinasen, sowohl in Bezug auf die biochemischen als auch auf ihre strukturellen Eigenschaften [Taylor et al. 1993]. Sie können in der Zelle eine Vielzahl verschiedener Proteine phosphorylieren und werden durch den Botenstoff zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) reguliert. Diese Enzyme haben Schlüsselfunktionen in der Regulation des Energiestoffwechsels, in der Signalübertragung zwischen den Zellen, im Zellwachstum und in der Differenzierung. Des weiteren werden ihnen Funktionen bei der Gedächtnisbildung und beim regulierten Zelltod (Apoptose) zugeschrieben.

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Der Botenstoff cAMP

Das zyklische AMP (cAMP) wurde 1957 als einer der ersten Botenstoffe der Zelle identifiziert [Sutherland & Rull, 1957]. Einige Jahre später wurde entdeckt, dass die meisten der durch das cAMP vermittelten Signale durch die cAMP-abhängige Proteinkinase (cAPK) weitergeleitet werden [Walsh et al. 1968]. Diese besteht im inaktiven Zustand aus zwei regulatorischen und zwei katalytischen Untereinheiten. Bindet der Botenstoff cAMP an die regulatorischen Untereinheiten, so werden die katalytischen Untereinheiten freigesetzt und sind somit aktiv.

Die Konzentration des cAMP in der Zelle wird reguliert durch die Enzymfamilie der Adenylatzyklasen, die das cAMP als Antwort auf ein externes Signal herstellen, und durch die Phosphodiesterasen, die diesen Botenstoff wieder zerstören. 

 

Die Regulation der cAMP-abhängigen Proteinkinase

Das inaktive Holoenzym der cAMP-abhängigen Proteinkinase besteht aus einem Dimer von zwei regulatorischen Untereinheiten (R) und zwei monomeren katalytischen (C) Untereinheiten. Durch die Bindung von jeweils zwei Molekülen cAMP an die beiden regulatorischen Untereinheiten wird die aktive katalytische Untereinheit freigesetzt. Die aktiven C-Untereinheiten können dann andere Proteine durch Phosphorylierung in ihren biologischen Eigenschaften verändern.

 

Isoformen der R- und C-Untereinheiten

Es sind bisher drei Isoformen der C-Untereinheiten (alpha, beta und gamma) und vier Isoformen der R-Untereinheiten (RIalpha, RIbeta, RIIalpha und RIIbeta) bekannt. Vor kurzem wurden weitere Variationen dieser Proteine mit veränderten Sequenzlängen (Spleissvarianten) gefunden. Eine neue katalytische Untereinheit dieser Gruppe ist die kürzlich entdeckte und charakterisierte Proteinkinase PrKX [Zimmermann et al. 1999], die aufgrund der Sequenzunterschiede keine Isoform darstellt.

 

Der hitzestabile Proteinkinase Inhibitor (PKI)

Eine weitere Gruppe von spezifischen Regulatorproteinen sind die hitzestabilen Proteinkinase Inhibitoren PKI. Diese relativ kleinen Proteine binden mit hoher Affinität und sehr spezifisch an das aktive Zentrum der C-Untereinheiten. Auch hier sind verschiedene Isoformen (alpha und beta) bekannt. Die Aufgabe dieser Proteine besteht wahrscheinlich darin, die C-Untereinheiten aus dem Zellkern der Zelle heraus zu transportieren. Auf diese Weise erfüllen sie eine wichtige regulatorische Funktion, da so das Ablesen der Erbinformation für bestimmter Proteine kontrolliert werden kann.

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