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Proteinkinase C

 

Die Familie der Proteinkinase C

Die Proteinkinasen der PKC-Familie phosphorylieren die Aminosäuren Serin und Threonin und benötigen zur Aktivierung die Kofaktoren Calcium (Ca2+), Diacylglycerol und Phospholipide wie z.B. Phosphatidylcholin. Es sind mindestens 12 verschiedene Untergruppen dieser Familie bekannt, die sich in ihrer Aminosäuresequenz und ihrem Regulationsmechanismus unterscheiden. Nicht alle Mitglieder sind durch Ca2+ und Diacylglycerol aktivierbar, trotzdem sind diese aufgrund der Sequenzähnlichkeit der PKC-Familie zuzuordnen.

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Stimulation durch Phorbolester

Die Proteinkinasen der PKC-Familie lassen sich durch Tumorpromotoren wie die Phorbolester aktivieren. Dadurch lassen sich in zellulären Modellsystemen die Effekte dieser Proteinkinasen gut untersuchen. Tumorpromotoren wie die Phorbolester können selbst keine Tumorbildung bewirken, wirken aber fördernd auf die Tumorbildung durch krebserregende Stoffe. Dieser Effekt kommt wahrscheinlich durch die Aktivierung der Proteinkinase C zustande. Diese ist an der Regulation verschiedener Zellteilungs- und Entwicklungsschritte beteiligt und eine unregulierte Aktivierung könnte zur Tumorentstehung beitragen.

 

Struktur und Aktivierung

Die Proteinkinase C besitzt am Aminoende der Polypeptidkette einen regulatorischen Abschnitt und am Carboxylende einen katalytisch aktiven Bereich, der für die Durchführung der Phosphorylierung verantwortlich ist. Für die Regulation sind zwei Bereiche (C1 und C2) wichtig. Im C1-Abschnitt können zwei Moleküle Phorbolester oder Diacylglycerol binden, während im C2-Bereich, der nicht in allen Mitgliedern der PKC-Familie vorhanden ist, die Bindung von Calcium-Ionen stattfindet. In Abwesenheit der Cofaktoren bindet ein Sequenzabschnitt der regulatorischen Domäne an das aktive Zentrum der katalytischen Domäne und reduziert dadurch die Aktivität. Die Bindung der Cofaktoren wiederum verändert die Struktur des Enzyms und macht das aktive Zentrum für die Zielproteine wieder zugänglich.

Ein anderer Aktivierungsmechanismus wird durch das proteinspaltende Enzym (eine sogenannte Protease) Calpain durchgeführt. Calpain schneidet den regulatorischen Bereich durch die Spaltung der Polypeptidkette ab, so dass die Aktivität des katalytischen Bereichs nicht mehr reguliert werden kann.

 

Zielsteuerung in der Zelle

Wichtige Zielproteine, die durch die Proteinkinase C modifiziert werden, sind die sogenannten MARCKS-Proteine (myristiliertes Alanin-reiches C-Kinase Substrat), die über ein Lipidmolekül in der Zellmembran verankert sind. Diese sind an wichtigen physiologischen Vorgängen wie Zellbewegung, Sekretion, Membrantransport und der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Die Aktivierung der Proteinkinase C durch die Bindung von Phorbolestern oder Diacylglycerol führt zu einer Zielsteuerung vom Zytoplasma zur Zellmembran, wo sich die Zielproteine befinden. Die Verankerung der Proteinkinase C in der Nähe der Zielproteine in der Zellmembran wird durch spezifische Rezeptorproteine, die sogenannten RACK-Proteine (Rezeptor für aktivierte Proteinkinase C) vermittelt.

 

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